图3：神经调控工具的发展历史（Temel et al., 2015）

首先，“光遗传学”（optogenetics）技术给神经生物学，或者从更大范围来说，给生命医学领域带来了一场技术革命。简单地说，光遗传学是指将光敏感基因导入神经元，用光来操纵神经元活动的方法。目前，光遗传学不仅被广泛用于研究与特定行为相关的神经环路，在临床转化如治疗失明、帕金森症、缓解慢性疼痛等也有广泛的潜在应用。尽管光遗传学在十年间迅速在全世界得到推广，并且已经用于治疗失明患者，然而由于生物组织对光的吸收和散射作用，光穿透生物组织的能力差，因此需要进行开颅手术，在大脑中植入光纤，这使得光遗传学的应用受到了限制。

而与光刺激相比，超声波和磁场是无损伤调控神经活动的最佳手段，这也是B超和核磁共振广泛运用于临床的重要原因之一。去年9月，Salk研究所Sreekanth Chalasani研究组首次实现了“超声波遗传学”。这一方法是通过在神经元里过度表达机械敏感离子通道TRP-4，使得原本对低压超声波不敏感的神经元敏感化——超声波引起的细胞膜机械形变可以有效地激活TRP-4，从而激活神经活动。但是，超声波在空气中传播衰减快，不仅需要将实验装置放置在水中，而且需要用微小脂膜气泡来放大超声效果，这些缺点都限制了超声波遗传学的推广和应用。

与光和超声波相比，磁场与生物体内分子的相互作用弱，而穿透组织的能力更强，是一种理想的无损伤调控生物体活动手段。这也是为什么磁遗传学一问世便受到广泛关注的原因。近期在美国召开的神经科学年会上，约翰霍普金斯大学Galit Pelled研究组公布了他们的最新研究成果：在鲶鱼中发现的一种新的磁敏感基因EPG。他们的研究发现，将EPG基因在神经元中过表达后，外界磁场刺激能够激活神经元活动；将EPG导入大鼠运动皮层后，磁场刺激能够控制大鼠的肌肉收缩。这一研究马上引起了科学界的广泛关注。另外，此次神经科学年会的hot topics研究专题中包括张生家研究组关于“磁遗传学：远程无创调控神经活动的技术”的研究。通过表达克隆来大规模筛选磁遗传学家族新成员，显然已经成为一个热门研究方向。

不可否认，磁遗传学的时代已经来临。

4 基于磁纳米颗粒的磁热学

迄今为止，磁场已经在临床上用于核磁共振成像、经颅磁刺激治疗、神经胶质瘤的磁靶向热疗等。其中，磁靶向热疗是指将磁纳米颗粒注射入大脑神经胶质瘤内，外加高频率高强度交变磁场，通过磁滞作用加热磁纳米颗粒，使组织温度升高，从而杀死肿瘤细胞。与此相似，很多神经科学家也将精力集中在用磁场加热磁纳米颗粒的效应来调控神经元活动，他们包括水牛城大学Arnd Pralle、洛克菲洛大学Jeffery Friedman和麻省理工大学PolinaAnikeeva等研究团队。

这一技术的实现，均依赖于TRP家族成员、热敏感离子通道TRPV1。通过在神经元里过度表达TRPV1，使这些神经元对温度敏感化，外源注射磁纳米颗粒在磁场的作用下加热至43度以上，使TRPV1离子通道打开，阳离子内流，从而激活神经活动（图4）。然而，该技术需要磁纳米颗粒永久注射入大脑，并可能引起细胞内吞影响产生炎症反应；其次，该技术的有效区域仅限于注射区域，并且加热温度远超正常生理温度，可能会杀死正常细胞。可以看到，这一技术同时依赖于外源磁纳米颗粒注射和基因表达这两个步骤，因此，该技术只是磁热学，而并非真正意义上的磁遗传学。

图4：磁场加热磁纳米颗粒打开TRPV1离子通道（Chen et al., 2015）

5 基于储铁蛋白Ferritin的神经活动调控方法

洛克菲勒大学Jeffrey Friedman团队基于基因调控的方法，在神经元里过表达储铁蛋白ferritin和热敏感离子通道TRPV1的融合蛋白（图5），试图通过磁场加热ferritin达到相同的效果。储铁蛋白ferritin是一种直径约为12nm的球状蛋白，中心包裹直径约为5 nm的铁原子簇，因此相当于一种内源合成的磁纳米颗粒。

图5：Ferritin-TRPV1打开离子通道(Stanley etal., 2015)

除了加热磁纳米颗粒，另外一种途径是通过磁纳米颗粒在磁场作用下产生的张力或扭矩来打开离子通道。Jeffery Friedman和Ali Güler在今年3月份发表的研究正是利用了具有机械敏感特性的离子通道TRPV1/TRPV4（下面合称TRPV）在张力作用下能被激活的特性。

这两个小组利用在神经元里过表达储铁蛋白（ferritin）与机械感受离子通道TRPV的融合蛋白，试图通过含铁蛋白在外界磁场作用下移动或旋转，来打开与之相连的TRPV离子通道，从而激活神经活动。他们观察到在梯度磁场作用下，表达了融合蛋白ferritin-TRPV的离体细胞、脑片、活体等不同系统均能被磁场激活。

6 Meister对储铁蛋白Ferritin有效性的质疑

然而，针对上述Jeffrey Friedman和Ali Güler团队运用储铁蛋白Ferrtin调控神经元活动的技术，Markus Meister在他发表在eLife上的文章中也都提出了相应的质疑。

首先，Markus Meister指出，根据已有研究，ferritin的加热效率几乎可以忽略不计。这是因为磁场加热纳米颗粒与颗粒尺寸密切相关，当磁性颗粒尺寸小于10 nm时，加热效率大大降低，而ferritin中心铁原子簇的直径只有5 nm左右，因而热效应几乎可忽略不计。若将实验中采用的ferritin替换为填充掺钴磁铁矿颗粒，在高频交变磁场中的加热效率最高可达P=30 W/g，单个ferritin的发热效率为W，将在ferritin颗粒外层形成温度梯度（图6）。根据热传导方程，结合ferritin半径r=6 nm以及水的热导率k=0.61 W/m?K，可得到ferritin外表面温度上升约T=Q/(4πκr)= K，比TRPV1离子通道打开所需温度5 K低10个数量级。即使大量ferritin聚集成图5下方所示的直径10μm的颗粒，在交变磁场中其外表面温度也只不过上升K。

图6：Ferritin在交变磁场中形成温度梯度（Markus