：小心：抗抑郁剂的隐藏毒性

因为之前未检测到毒性，现在美国约三分之一的处方药被要求撤市或增加警示标示以限制其使用。犹他大学（University of Utah）发明了一种特殊的灵敏毒性试验，可以在药物研发早期发现更多危险的副作用，从而使更少的病人服用不安全的药物。

▲图片说明：犹他大学（University of Utah）的将小鼠置于资源竞争环境中检测了药物的隐藏毒性。研究的第一作者、犹他大学生物学家Shannon M. Gaukler站在试验的围栏前。用红色的灯照明是为了让小鼠以为夜幕降临。图片来源：Andy Brimhall / University of Utah

为了证明这一点，犹他大学的研究人员用帕罗西汀（Paxil）进行试验。帕罗西汀是一种抗抑郁药物，在发现其与先天畸形风险之间的关系以前，许多孕妇都在服用这种药物。美国食品和药品管理局（Food and Drug Administration）现在要求该药物在妊娠早期的使用提出警告。在研究中，发育过程中食用了该药物的小鼠出现了多种问题：雄性体重偏轻、后代数量较少、控制的领地更小、死亡率更高；雌性繁育第一胎的时间更长、后代数量较少、幼崽体重不足。试验使用的药物剂量与人类用药的剂量相当。而在药物生产商报告的常规药物安全性测试中，啮齿类动物只有在服用多倍剂量的抗抑郁药物时才会出现副作用。

犹他大学生物学家、研究的第一作者Shannon M. Gaukler说：“我们在观察与人类用药剂量相当时时药物有什么作用，并且严格按照确定药物对于孕育胎儿是否构成风险所需的方法进行。”研究发表在Neurotoxicology and Teratology杂志网络版上。

犹他大学生物学教授、研究的资深作者Wayne K. Potts说，在临床前试验早期检测药物毒性不仅能保护患者免于服用不安全的药物，而且还可以防止制药公司浪费数十亿美元让药物上市却招致失败。

Potts说：“如果我们在临床前试验早期就发现这些健康问题，就有可能节省一大笔钱。”

适者生存试验

这种试验方法灵敏性的关键在于使用未驯服的家鼠，而不是温顺的、近亲交配的实验室小鼠-。将家鼠训练得冷酷无情，就像在野外环境中一样按照达尔文进化论竞争食物、领地和配偶。试验中，小鼠在一个约300平方英尺的围栏中相互竞争。围栏用铁栅栏分成了6块领地，小鼠必须攀爬过去入侵或者从隔壁领地逃走。其中4块领地是高端宅邸，有多个隐秘的筑巢区，还可以直接进入喂食器，而另外2块领地是贫穷地带，只有开放的筑巢区，也不能直接进入喂食器。这种试验称为有机行为测验（Organismal Performance Assay，OPA）。

Potts首次提出这种想法是为了研究近亲交配的影响。研究揭示了堂表兄弟姐妹近亲交配的不良影响，而对以这种方式进行交配的小鼠遗传学的研究数十年来一直被忽略。提供丰富的食物和生活空间，实验室小鼠不会表现出轻微不适，但激烈的竞争会突显出任何存在的生理系统缺陷。

Potts说：“当它们真的需要直接竞争时，雄性就会不断挑战对方并为领地而战。如果它们不能赢得领地，雌性在择偶时就不会考虑它们。”

在2013年发表的一项研究中，行为测验显示，人们通常摄取糖的剂量实际上可能有害（监管部门认为是安全的）。当小鼠的饮食中有25%的额外的糖（相当于每天喝3罐汽水）时，雌性小鼠的死亡率为正常死亡率的2倍，而雄性占领领地和繁殖后代的能力会下降四分之一。

检测帕罗西汀

在帕罗西汀试验中，研究人员给20对培育的小鼠持续数周喂食混合了抗抑郁剂的食物，剂量相当于人类通常服用剂量的1.8倍，直到所有小鼠都繁殖了4胎。后代继续食用添加了帕罗西汀的食物，直到它们达到生育年龄。接着研究人员把这些小鼠的后代与从未食用过帕罗西汀的对照组小鼠一起放到竞技场。每组包括8只雄性和14到16只雌性，这一种群密度与野外相当。研究人员启动了5组这样的种群，并维持了6个月。

只有半数食用过帕罗西汀的雄性小鼠争取到了某块领地的控制权。竞争几周后，它们的体重落后于对照组，并且更容易死亡。食用过帕罗西汀的雌性孕育的后代数量比对照组小鼠少44%，其体重和死亡率与对照组小鼠没有差异，但在研究初期，它们孕育的后代只有对照组的一半，它们的繁殖能力在试验后期得到回升。

危险信号

试验可以为可能的毒性提供早期警告，但不能明确其因果关系路径。在帕罗西汀的案例中，试验可以警示药物研发人员，常规安全性测试中的高剂量和孕期服用的处方剂量都有导致先天畸形的风险。其他选择性血清素再吸收抑制剂（SSRIs）还没有造成与帕罗西汀类似的风险，但其在孕期使用的安全性还不清楚。

Gaukler说：“还不清楚帕罗西汀如何导致先天畸形以及为何帕罗西汀比其他SSRIs与先天畸形有着更密切的关联。我们认为大部分结果由内分泌紊乱引起。”

之前的研究显示，帕罗西汀可以降低雌性小鼠体内几种生育激素的水平。雄性小鼠服用与人类处方剂量相当的帕罗西汀会使其睾酮水平降低、雌二醇水平升高。其他动物研究显示，帕罗西汀可以降低精子数量和质量。

Potts说，鉴别农药、工业污染物和其他释放到环境中的人工化合物的毒性时，行为试验可能更加重要。

Potts说：“之所以这种情况能够钻了空子，让公众像试验中的的小白鼠一样，直到经过10年或20年的流行病学研究才发现其有害的影响，就是因为我们还没有一个灵敏、广泛的毒性评估系统。。”

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